前言:
Metformin(二甲雙胍)是一種歷史非常悠久的降血糖藥，目前仍是各大糖尿病學會針對第二型糖尿病治療的口服首選藥物。
英國UKPDS第34號研究發現，
同樣皆受嚴格控制的糖尿病患者，
使用Metformin的組別相較於使用胰島素或磺醯脲類的組別，
在全因死亡率、糖尿病相關死亡率及心血管疾病才真的跟對照組有差異，
在那個沒有阿斯匹林跟降血脂藥的年代，
能夠確實降低心血管疾病的發生是非常難得的，
這也奠定了Metformin為糖尿病用藥第一線的不動地位。
不動王者立場動搖
當然現在新藥不斷上市，甚至有些新藥好處多多如減重、降血壓、保護腎臟、保護心臟等，
有人開始懷疑這個穩坐幾十年王位的Metformin，
是不是應該要退居第二線。
這個議題確實應該考慮，
畢竟關於Metformin的研究年代都過於久遠，
實驗人數相對於現在動則數千上萬的研究比起來，
難免會讓人懷疑其正確性是否依舊。
而且Metformin對小血管併發症沒有益處(←但這又是用過去的數據，這群科學家...)
也不能降血脂、降血壓(←這些不是血脂藥跟血壓藥的工作嗎?)
所以第一名的位置可能該讓賢啦~
但是其實Metformin還有很多你知道或是不知道的好處，
以下整理給大家參考。
Metformin可以改善非酒精性脂肪肝
肥胖、胰島素阻亢、第二型糖尿病等，
都是引起非酒精性脂肪肝的重要因素。
Metformin在抑制肝臟糖質新生、改善肝臟脂肪酸代謝、提高脂肪酸氧化、抑制脂肪生成和增強胰島素敏感性的好處已充分證實。
Metformin對於非酒精性脂肪肝組織學的改善及血清GPT的改善也有證實，
但臨床上利用Metformin來治療非酒精性脂肪肝的實證則還是缺乏。
Metformin可以經由多種路徑，
降低肝細胞三酸甘油酯的堆積和血液的三酸甘油酯濃度。
另外Metformin在動物實驗發現，
可預防高脂肪飲食所誘發的肝腫瘤發生。
Metformin減少發炎反應
Metformin有改善肥胖相關的代謝失調(dysregulation)的能力，
進而減少了脂肪組織的發炎反應，
但是潛在機制仍然沒有得到很好的解釋。
脂肪巨噬細胞(Adipose-tissue macrophages; ATM)佔瘦肉約5％的脂肪組織，
在去除凋亡的脂肪中起重要作用。
在肥胖過程中人類跟發炎及代謝症候群有關的ATM顯著增加，
而Metformin通過調節發炎及抗發炎ATM的數量，
來減少發炎相關的細胞因子產生。
除了脂肪組織內的發炎，
Metformin也被發現對於肥胖者的肝臟發炎有好處，
但是這個現象在短期實驗沒有看到，
必須長期使用(>4週)才有顯著改善。
儘管目前的降血糖藥物在治療方面非常有效，
但糖尿病仍然是心血管疾病的高風險因素。
UKPDS顯示大血管的併發症減少，
與Metformin降糖的效果無關，
但使用Metformin在非致命心肌梗塞的風險降低39%，
且在UKPDS結束後存活的患者中，
在10年的試驗後監測中也觀察到Metformin的保護作用。
另一個大型雙盲隨機試驗，
評估Metformin對超重或肥胖第一型糖尿病成年患者的心血管反應。
在族群中觀察到體重減輕、低密度膽固醇下降，
以及頸動脈內膜中層厚度(動脈粥狀硬化的指標)的減少。
Metformin也能預防心肌缺血再灌流傷害和心臟衰竭的發展。
在Metformin治療後的觀察報告，
不論是人類或動物模型皆看到心肌梗塞面積減小和存活率提高。
一些研究顯示Metformin通過激活AMPK途徑來預防心臟再灌流傷害。
AMPK的活化通過關閉粒線體通透性轉換孔促進肌肉的糖解作用，
並保護肌細胞活力。
曾有實驗在未患糖尿病的心肌梗塞受試者，
經過12週Metformin的使用，
患者左心室擴張減少、左心室射血分數改善，
同時與心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)也減少。
因此Metformin可能可減輕心臟重塑並減緩梗塞後的心力衰竭發展。
通過對不同組織的作用，
包含肝、脂肪、肌肉、腸道、心臟血管、胰島細胞，
產生各種不同的作用得到額外的好處。
進而減少了脂肪組織的發炎反應，
但是潛在機制仍然沒有得到很好的解釋。
脂肪巨噬細胞(Adipose-tissue macrophages; ATM)佔瘦肉約5％的脂肪組織，
在去除凋亡的脂肪中起重要作用。
在肥胖過程中人類跟發炎及代謝症候群有關的ATM顯著增加，
而Metformin通過調節發炎及抗發炎ATM的數量，
來減少發炎相關的細胞因子產生。
除了脂肪組織內的發炎，
Metformin也被發現對於肥胖者的肝臟發炎有好處，
但是這個現象在短期實驗沒有看到，
必須長期使用(>4週)才有顯著改善。
Metformin的心血管保護效果
糖尿病患者心血管疾病風險明顯高於非糖尿病患者，儘管目前的降血糖藥物在治療方面非常有效，
但糖尿病仍然是心血管疾病的高風險因素。
UKPDS顯示大血管的併發症減少，
與Metformin降糖的效果無關，
但使用Metformin在非致命心肌梗塞的風險降低39%，
且在UKPDS結束後存活的患者中，
在10年的試驗後監測中也觀察到Metformin的保護作用。
另一個大型雙盲隨機試驗，
評估Metformin對超重或肥胖第一型糖尿病成年患者的心血管反應。
在族群中觀察到體重減輕、低密度膽固醇下降，
以及頸動脈內膜中層厚度(動脈粥狀硬化的指標)的減少。
Metformin也能預防心肌缺血再灌流傷害和心臟衰竭的發展。
在Metformin治療後的觀察報告，
不論是人類或動物模型皆看到心肌梗塞面積減小和存活率提高。
一些研究顯示Metformin通過激活AMPK途徑來預防心臟再灌流傷害。
AMPK的活化通過關閉粒線體通透性轉換孔促進肌肉的糖解作用，
並保護肌細胞活力。
曾有實驗在未患糖尿病的心肌梗塞受試者，
經過12週Metformin的使用，
患者左心室擴張減少、左心室射血分數改善，
同時與心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)也減少。
因此Metformin可能可減輕心臟重塑並減緩梗塞後的心力衰竭發展。
Metformin改善血脂異常
糖尿病性血脂異常是一種異常的脂質代謝，
其特徵是TG及LDL-C升高、及HDL-C的降低。
因為他汀類降血脂藥可有效降低LDL-C，
所以為目前糖尿病性血脂異常的首選治療方法。
糖尿病患者的高胰島素血症可引起患者的腸脂蛋白代謝失調，
可能是糖尿病性血脂異常的原因，
使用Metformin(2300mg/day)發現可減少患者腸脂蛋白，
使血漿乳糜微粒減少50％，
乳糜微粒殘留脂蛋白組分減少20％。
綜合前幾節的敘述，
Metformin可影響腸與肝組織，
導致TC、TG及LDL-C降低。
其特徵是TG及LDL-C升高、及HDL-C的降低。
因為他汀類降血脂藥可有效降低LDL-C，
所以為目前糖尿病性血脂異常的首選治療方法。
糖尿病患者的高胰島素血症可引起患者的腸脂蛋白代謝失調，
可能是糖尿病性血脂異常的原因，
使用Metformin(2300mg/day)發現可減少患者腸脂蛋白，
使血漿乳糜微粒減少50％，
乳糜微粒殘留脂蛋白組分減少20％。
綜合前幾節的敘述，
Metformin可影響腸與肝組織，
導致TC、TG及LDL-C降低。
Metformin改善胰島細胞功能
胰臟β細胞功能障礙與胰島素阻抗是第二型糖尿病的特徵。
因為高血糖引起的氧化壓力與發炎反應，
最終導致胰島素分泌受損及β細胞的凋亡增加。
而長時間暴露於游離脂肪酸會抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，
及減少胰島素生物合成。
慢性高血糖和脂肪酸暴露最終導致β細胞衰竭和糖尿病的發展。
Metformin保護胰島β細胞免受葡萄糖毒性誘導的氧化，
且能改善慢性暴露於脂肪酸誘導的β細胞功能障礙。
因為高血糖引起的氧化壓力與發炎反應，
最終導致胰島素分泌受損及β細胞的凋亡增加。
而長時間暴露於游離脂肪酸會抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，
及減少胰島素生物合成。
慢性高血糖和脂肪酸暴露最終導致β細胞衰竭和糖尿病的發展。
Metformin保護胰島β細胞免受葡萄糖毒性誘導的氧化，
且能改善慢性暴露於脂肪酸誘導的β細胞功能障礙。
結論:
Metformin是一種具有神奇作用的老藥，通過對不同組織的作用，
包含肝、脂肪、肌肉、腸道、心臟血管、胰島細胞，
產生各種不同的作用得到額外的好處。
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